Korona virus i HIV: Pacijenti otporni na bolest otkrivaju slabe tačke Kovida-19

Objavljeno 06/04/2021

Neki ljudi su neobično otporni na virus korona, pa naučnici sada istražuju njihove gene i krv u nadi da će pronaći Ahilovu petu pandemije.

Kao mladić, Stiven Kron je mogao samo bespomoćno da posmatra kako su njegovi prijatelji, jedan po jedan, umirali od bolesti koja nije imala ime.

Kada je njegov partner, gimnastičar Džeri Grin, 1978. godine teško oboleo od onoga što danas znamo kao AIDS, Kron je jednostavno pretpostavio da je sledeći.

Umesto toga, kada je Grin oslepeo i dok je virus HIV harao njegovim izgladnelim telom, Kron je ostao potpuno zdrav.

Tokom naredne decenije, desetine prijatelja i drugih partnera dočekali su sličnu sudbinu.

Imunolog Bil Pakston, koji je radio u Istraživačkom centru za AIDS Eron Dajmond u Njujorku i tražio homoseksualce koji su bili očigledno otporni na infekciju, otkrio je 1996. godine razlog zašto.

Kada je Pakston pokušao da u epruveti zarazi Kronove bele krvne ćelije virusom HIV-a, nikako mu to nije uspelo.

Ispostavilo se da je Kron imao genetsku mutaciju – koja se javlja kod otprilike jedan odsto populacije – koja sprečava HIV da se veže za površinu njegovih belih krvnih zrnaca.

Tokom naredne decenije, naučnici su razvili anti-retrovirusni lek nazvan „maravirok“, koji je transformisao lečenje HIV-a oponašajući efekat ove mutacije.

Pokazao se presudnim u pomaganju u kontroli virusa kod zaraženih ljudi.

Kada je Kron preminuo 2013. godine u šezdesetšestoj godini, njegova priča ostavila je nasleđe koje se širilo izvan HIV-a.

Tokom protekle dve decenije, nadahnuo je potpuno novo područje medicinske nauke, gde naučnici nastoje da identifikuju „izuzetke“ poput Krona, koji su ili neobično otporni ili podložni bolestima, i koriste ih kao osnovu za otkrivanje novih terapija.

Proučavanje ljudi koji pokazuju neobične nivoe otpora ili podložnosti na Kovid-19 može dovesti do novih terapija (Ernesto Benavides/Getty Images) — Proučavanje ljudi koji pokazuju neobične nivoe otpora ili podložnosti na Kovid-19 može dovesti do novih terapija

Kao genetičar na Medicinskom fakultetu Ajkan u Njujorku, Džejson Bob je proveo veći deo protekle decenije proučavajući ljude sa neobičnim osobinama otpornosti na bolesti koje se kreću od bolesti srca do Lajmske bolesti.

Dakle, kada nas je pogodio prvi talas Kovida-19, njegov početni instinkt je bio da se zapita postoje li ljudi koje virus nije uspeo da zarazi.

„To me je samo nateralo da pomislim na Stivena Krona i da bi neko trebalo da potraži ove izuzetke u Kovidu“, kaže on.

Bobova ideja bila je da pokuša i pronađe čitave porodice u kojima je više generacija patilo od teških slučajeva Kovida-19, ali je jedan pojedinac bio asimptomatski.

„Ako imamo celu porodicu na okupu, lakše je razumeti genetske faktore u igri i identifikovati genetske faktore koji stoje iza elastičnosti“, kaže on.

U prošlosti je identifikovanje takvih porodica moglo potrajati godinama ili čak decenijama, ali savremeni digitalni svet nudi načine za dosezanje ljudi koji su bili nezamislivi na vrhuncu pandemije HIV-a.

Od juna 2020. godine, Bob sarađuje sa koordinatorima Fejsbuk grupa za pacijente sa Kovidom-19 i njihovom rodbinom, kao što je „Survivor Corps“, kako bi pokušao da identifikuje porodice kandidata.

Takođe je stvorio onlajn platformu, gde svako ko je imao asimptomatski slučaj može da popuni anketu kako bi procenio svoju pogodnost za uključivanje u studiju otpornosti na elastičnosti Kovida-19.

Tokom narednih meseci, Bob se nada da će sekvencirati genome ljudi koji pokazuju znake otpornosti na Kovid-19, kako bi utvrdio postoje li neke uobičajene mutacije koje će im pomoći da izbegnu virus.

Ako je to slučaj, ovo može pružiti inspiraciju antivirusnim lekovima koji mogu zaštititi i od Kovida-19, ali i od budućih epidemija koronavirusa.

Već postoje neki tragovi.

Istraživači su utvrdili vezu između tipa nulte i rezus negativne krvne grupe i manji rizik od teške bolesti.

Ali dok naučnici pretpostavljaju da ljudi sa određenim krvnim grupama mogu prirodno imati antitela sposobna da prepoznaju neki aspekt virusa, precizna priroda veze ostaje nejasna.

Daleko od toga da je Bob jedini naučnik koji pokušava da razdvoji ono što čini izuzetke Kovida-19 jedinstvenim.

Majana Zac, direktorka Centra za istraživanje humanog genoma na Univerzitetu u Sao Paulu, identifikovala je sto parova, gde je jedna osoba dobila Kovid-19, ali njihov partner nije zaražen.

Njen tim ih sada proučava u nadi da će identifikovati genetske markere otpornosti.

„Ideja je da se pokuša otkriti zašto neki ljudi koji su jako izloženi virusu ne razviju Kovid-19 i ostaju negativni na serum bez antitela“, kaže ona.

„Otkrili smo da je ovo očigledno relativno često. Primili smo oko hiljadu imejlova ljudi koji su rekli da su bili u ovoj situaciji.“

Zacova takođe analizira genome dvanaest stogodišnjaka koji su samo blago pogođeni koronom, među kojima je i jedna 114-godišnjakinju u Recifeu za koju veruje da je najstarija osoba na svetu koja se oporavila od Kovida-19.

Iako je Kovid-19 posebno smrtonosan za starije generacije, stariji ljudi koji su izuzetno otporni mogli bi da pruže tragove za nove načine kako pomoći ugroženima da prežive buduće pandemije.

Ali dok su slučajevi izuzetne otpornosti posebno upadljivi za neke genetičare, druge mnogo više zanimaju odstupanja na drugom kraju spektra.

Tokom proteklih nekoliko meseci, studije ovih pacijenata već su dale ključni uvid u to zašto virus Sars-KoV-2 može biti tako smrtonosan.

Ometanje telesnog alarmnog sistema

Prošlog leta, Ćian Žang je došla na pregled kod zubara kada joj se zubar obratio i pitao:

„Kako to da neki ljudi završe na intenzivnoj nezi sa Kovidom-19, dok ga je moja sestra dobila, a nije ni znala da je pozitivna?“

Kao genetičarka koji radi na Univerzitetu Rokfeler u Njujorku, bilo je to pitanje na koje je Žangova bila posebno dobro pripremljena da odgovori.

Tokom poslednjih dvadeset godina, naučnici sa Rokfelera ispitivali su ljudski genom kako bi pronašli naznake zašto se neki ljudi neočekivano i teško razbole kada su zaraženi uobičajenim virusima od herpesa do gripa.

„U svakoj zaraznoj bolesti koju smo pregledali, uvek možete pronaći one koji se ozbiljno razbole jer imaju genetske mutacije zbog kojih su osetljivi“, kaže Žang.

Kada je započela pandemija Kovida-19, ubrzo je postalo jasno da su stariji, posebno oni koji već imaju zdravstvene probleme, nesrazmerno pogođeni.

Ali naučnike sa Rokfelera više su zanimali neobični slučajevi, poput naizgled zdravih tridesetogodišnjaka koji su završili na respiratorima.

U aprilu su pokrenuli međunarodni projekat pod nazivom „Kovid Ljudski Genetski Napori“, udružujući se sa univerzitetima i medicinskim centrima od Belgije do Tajvana sa ciljem identifikovanja uzroka.

Čak i dok je projekat počinjao, Žang je već imala krivca na umu.

Šezdesetih godina, naučnici su otkrili da naše ćelije imaju ugrađen alarmni sistem koji upozorava ostatak tela kada ga napadne novi virus.

„Kada virus uđe u ćeliju, zaražena ćelija stvara proteine koji se nazivaju ‘interferoni tipa jedan’ i koje oslobađa izvan ćelije“, objašnjava Žang.

„Sve okolne ćelije primaju taj signal i posvećuju sve pripremama za borbu protiv tog virusa.

Ako je infekcija ozbiljna, ćelije će stvoriti dovoljno interferona tipa jedan koji se oslobađa u krvotok, tako da celo telo zna da je napadnuto.“

Ponekad genetske mane znače da ovaj sistem ne funkcioniše.

Naučnici sa Rokfelera su 2015. godine identifikovali mutacije kod mladih, inače zdravih ljudi, što je dovelo do toga da su razvili tešku upalu pluća od gripa.

Mutacije su značile da odgovor na interferon nije postojao.

„Ako se alarm utiša, virus se može mnogo brže širiti i razmnožavati u telu“, kaže Žangova.

Čini se da ovo takođe igra ulogu u tome što neke ljude čini neočekivano ranjivim na Kovid-19.

Niz naučnih radova objavljenih u septembru 2020. uporedio je devetsto osamdeset sedam ishoda – pacijenata sa Kovidom-19 koji su razvili tešku upalu pluća, mlađih ili starijih od pedest godina i bez ikakvih propratnih bolesti – sa asimptomatskim pacijentima.

Oko 3,5 odsto je imalo veliku mutaciju gena što im je onemogućilo da generišu interferonski odgovor.

Utvrđeno je da još deset odsto u krvi ima navođena antitela, poznata kao autoantitela, koja se vezuju za sve proteine interferona gde ih ćelije oslobađaju ili ih uklanjaju iz krvotoka pre nego što ostatak tela može da primi signal upozorenja.

Prema Ignaciju Sancu, stručnjaku za imunologiju sa Univerziteta Emori, ovo potvrđuje i druga otkrića koja ukazuju da autoantitela igraju ključnu ulogu u ozbiljnim slučajevima Kovida-19 isključivanjem sposobnosti tela da se brani od virusa.

„Postoje akumulirani dokazi da značajan deo pacijenata sa ozbiljnom bolešću stvara neobične količine i vrste autoantitela“, kaže on.

Naučnici sa Rokfelera sada žele da koriste ove podatke za otkrivanje ljudi koji mogu imati nevidljivu ranjivost na Kovid-19, kao i druge respiratorne viruse poput sezonskog gripa ili nove pandemije koronavirusa.

Žang objašnjava da svako za koga se zna da ima genetsku mutaciju koja umanjuje njihov odgovor na interferon može da se leči interferonima tipa jedan, bilo kao preventivna mera ili u ranim fazama infekcije.

„Otkad smo uradili studiju, imali smo tri pacijenta u Parizu, koji su već znali da imaju ove genetske mutacije“, kaže ona.

„Posle pozitivnog testiranja na Kovid-19, primili su injekciju interferona i sva tri ishoda su bila vrlo dobra. Nije bilo teške bolesti.“

Oni takođe sarađuju sa bankama krvi širom sveta kako bi pokušali da identifikuju stvarnu prevalenciju autoantitela koja deluju protiv interferona tipa jedan u opštoj populaciji.

Ako postoji značajan procenat, onda bi se mogli razviti testovi koji mogu pregledati ljude kako bi saznali da li su nesvesno u mnogo većem riziku od virusne infekcije.

„Moramo da otkrijemo koliko ljudi hoda okolo sa ovim autoantitelima“, kaže Žang.

„Zato što su mnogi ljudi u našoj studiji izgledali potpuno normalno i nisu imali drugih problema dok nisu dobili Kovid.“

Geni osetljivosti

Ali izgleda da autoantitela i mutacije koje direktno blokiraju interferon čine samo oko 14 odsto neobično osetljivih pacijenata.

Za preostalih 86 odsto genetičari veruju da ranjivost proizlazi iz mreže genetskih interakcija koje na njih direktno utiču kada virus napadne.

„Samo mali broj ljudi se ozbiljno zarazi jer imaju mutaciju jednog glavnog gena“, kaže Alesandra Renijeri, profesorka medicinske genetike na Univerzitetu u Sijeni.

„Većina pacijenata sledi složeniji model u kojem mnogi geni međusobno sarađuju, što dovodi do osetljivosti na ozbiljni Kovid-19.“

Početkom pandemije, lekari su počeli da primećuju obrasce između određenih krvnih grupa pacijenata i težine bolesti

Da bi to pokušali da razdvoje, naučnici sa Univerziteta u Edinburgu proučavali su genome dve hiljade sedamsto pacijenata u jedinicama intenzivne nege širom Velike Britanije i upoređivali ih sa onima zdravih dobrovoljaca.

Otkrili su da ljudi osetljivi na Kovid-19 imaju pet gena – povezanih sa reakcijom interferona i osetljivošću na upalu pluća – koji su ili zapanjujuće više ili manje aktivni od opšte populacije.

„Ova kombinacija znači da je virus u stanju da se lakše širi njihovim telom i veća je verovatnoća da će zbog toga naneti oštećenje plućima“, kaže Erola Pairo-Kastinjera, jedna od genetičarki koja je vodila studiju.

Pairo-Kastinjera predviđa da će ovo znanje promeniti način u početnoj fazi lečenja koje će se nuditi pacijentima tokom budućih pandemija.

Konkretno, „baricitinib“ – antiinflamatorno sredstvo koje se obično koristi za lečenje reumatoidnog artritisa, predviđeno je kao efikasan Kovid-19 tretman pomoću algoritama veštačke inteligencije u februaru 2020.

Poznato je da je efikasno u suzbijanju aktivnosti najmanje jednog od gena koji pokreću upalu pluća.

U decembru je kliničko ispitivanje pokazalo da kombinacija „baricitiniba“ i antivirusnog „remdesivira“ smanjuje vreme oporavka kod pacijenata sa Kovidom-19.

Naučnici iz Edinburga i sa Rokfelera sada žele da sprovedu još veće studije pacijenata koji su se pokazali iznenađujuće osetljivi na Kovid-19, kako bi pokušali da otkriju dalje genetske tragove o tome zašto virus može da napadne inače zdrave ljude.

Ovo može dati objašnjenja zašto se čini da oni sa krvnim grupama tipa A imaju veći faktor rizika od teške bolesti.

Proučavanje izuzetaka Kovida-19 takođe pruža uvid u druge glavne misterije pandemije, kao na primer zašto su muškarci znatno osetljiviji od žena.

„Ove studije dale su nam brojne ideje o tome“, kaže Renijeri.

„Pokazale su nam koliko je važan odgovor na interferon. To je zanimljivo, jer posle puberteta muškarci doživljavaju porast testosterona, a testosteron je u stanju da smanji regulaciju svih gena interferona.

Dakle, za muškarce koji već imaju nedostatak u tim genima, ovo će ih učiniti daleko ranjivijim na virus.“

Pronalaženje genetskih varijacija koje nekim ljudima daju visok nivo otpornosti na Kovid-19 moglo bi koristiti onima sa manjim otporom

Iako mnogi od ovih odgovora dolaze prekasno da bi u toku trenutne pandemije napravili veći pomak, razumevanje onoga što ljude čini neobično otpornima ili ranjivima gotovo će sigurno spasiti živote tokom budućih epidemija.

Kao što su nam pokazale epidemije Sarsa, H1N1, Ebole i Mersa u proteklih 20 godina, neizbežno je da se virusi i dalje prelivaju iz prirode, što čini utoliko bitnijim razvoj novih načina identifikacije onih koji su najugroženiji, i načine lečenja.

Imajući ovo na umu, studija koju je Majana Zac sprovela na stogodišnjacima otpornim na Kovid-19 nije skoncentrisana samo na Sars-KoV-2, već i na druge respiratorne infekcije.

Njen tim koristi matične ćelije za pretvaranje uzoraka krvi ovih stogodišnjaka u plućno tkivo, koje će zatim u laboratoriji zaraziti sa više drugih virusa kako bi utvrdili da li njihove genetske mutacije takođe nude zaštitu od ovih infekcija.

Ako je to slučaj, ovo bi potencijalno moglo doneti potpuno nove antivirusne lekove, baš kao i proučavanje belih krvnih zrnaca Stivena Krona pre tako mnogo godina.

„Naš cilj je da identifikujemo genetske varijante koje daju otpornost, ne samo na Kovid-19, već i na druge viruse ili loša stanja“, kaže Zacova.

„Nadamo se da bi, ako prepoznamo zaštitne varijante i saznamo njihovu ulogu, mogli otvoriti nove puteve za lečenje.“

Pogledate video o uticaju verskih lidera na vakcinaciju